O jogo é uma adaptação do romance cult, Metro 2033, do autor russo Dmitriy Glukhovskiy. A novela acompanha a saga dos sobreviventes de uma guerra nuclear que começou no ano de 2012. Os destroços tomam conta da paisagem ao redor do mundo e a mãe Rússia tenta se erguer das cinzas.

Em 2033 (como o nome do jogo já sugere), nas entranhas do capital russa, os poucos sobreviventes buscam refúgio no meio do caos. Os túneis abandonados do sistema de metrô servem de lar para os últimos homens do que antes foi uma civilização.

Mas eles não estão sozinhos. A supremacia do mundo já não está nas mãos de humanos, mas sim nas garras de seres mutantes, criados a partir da mesma radiação que outrora servia aos desejos dos homens.

Na pele de Artem (um jogo soldado), você deverá alcançar o centro do metrô, a Polis, para avisar a população da ameaça que está surgindo no setor nordeste do abrigo (os ataques dos mutantes Darkness).

O jogo incorpora vários elementos do livro na sua jogabilidade, como por exemplo: as diferentes estruturas políticas presentes nos vários setores do abrigo nuclear. Conforme o herói embrenha-se pelos túneis, ele encontrará outros sobreviventes, cada um com crenças e sistemas de “governo” independentes dos outros.